Coronavirus. Ontelbaar op waarde geschat John J. L. Jacobs immunoloog en datascientist

Dit artikel met tabellen zie pdf JJ niet meten is niet weten200329e

Meten is weten, maar we meten niet voldoende. De COVID-19 statistieken gaan hard. China wordt ingehaald op de lijstjes met ziekte- en sterftegevallen en staat inmiddels derde op beide. De VS en Italië hebben meer patiënten, 112 en 92 duizend. Italië en Spanje hebben meer doden, 10 en 6 duizend.[1]
Grote landen hebben grote aantallen. Welke landen zijn hard getroffen? Hoe betrouwbaar zijn de cijfers überhaupt? Testen wij voldoende en kunnen wij voldoende testen? Kunnen wij voorspellen hoeveel mensen ziek zijn en gaan worden, IC nodig krijgen, of hoeveel er gaan sterven?
We hebben modellen gemaakt,[2] aangepast vanwege nieuwe cijfers,[3] maar kunnen we überhaupt voorspellen wat gaat er gebeuren?
We moeten testen, want zonder getallen kunnen we niet rekenen.[4] De Wereldgezondheidsorganisatie zegt: Diagnostiek is essentieel, ten eerste om het virus op te sporen, ten tweede om de epidemiologie te begrijpen om verdere verspreiding te voorkomen, en ten derde patiënten te behandelen.[5]

1.   Kunnen wij testen?

Follow the money (FTM) rapporteerde dat we niet konden testen omdat Roche de formulering van een buffer niet vrij wilde geven.[6] De Europese Commissie dreigde met ingrijpen, en de testleverancier ging overstag.[7] Dat is mooi, maar was het nodig? In Groningen noemde men dit “Business as usual”: “Wij hebben geen capaciteitsprobleem [..], want deze test kun je in vrijwel ieder gewoon lab doen.”[8] Hoe zit dat nu dan?

De lysisbuffer voor RNA-isolatie is in 1979 gepubliceerd.[9] In 1989, bij de opkomst van PCR-diagnostiek van RNA-virussen[10], werd deze methode gebruikt voor virus RNA-isolatie.[11] Begin jaren 90, zette vele laboranten, waaronder ondergetekende, PCR-diagnostiek op voor verschillende RNA-virussen.[12] Het maken van PCR-buffers was het eerste wat de laborant deed. Met de opkomst van Good Laboratory Practice (GLP) midden jaren 90, moesten alle laboratorium protocollen zijn beschreven, getest en gevalideerd.[13],[14] Echter, het maken en testen van buffers kost arbeidstijd; en tijd is geld. Een commerciële buffer kopen is goedkoper en dat zijn we steeds meer gaan doen. Wie home-made buffers niet gevalideerd heeft, is afhankelijk van die commerciële buffer. FTM noemt dit vendor lock-in. We kunnen deze afhankelijkheid van commerciële leveranciers terugdringen. Loop de historische weg terug en zie hoe de escape room zich ontvouwt: Maak GLP-protocollen op basis van eigen receptuur en creëer ruimte om te ontsnappen aan de lock-in. De fabrikant beperkt dan niet meer hoeveel je kunt testen. Zeker mogelijk, maar deze beleidskeuze vraagt om een investering van tijd en geld.

2.   Grieperig, maar dan anders

Grieperig, iedereen kent het. Volwassenen zijn gemiddeld 2 tot 5 keer per jaar grieperig, kinderen 7 tot 10 keer. Ruim 200 verschillende virustypes kunnen grieperige klachten ver oorzaken. De meest voorkomende oorzaken zijn rhinovirussen, coronavirussen, influenza, RSV en para-influenza. [15] Ook bacteriële verkoudheid en allergie kunnen grieperige klachten geven (zie Tabel 1).

Tabel 1. Grieperige klachten bij verschillende ziekten. {tabel zie pdf bovenaan}

[a] Reguliere infectie zonder complicaties. Bij COVID-19 zijn veel korte milde infecties beschreven. Complicaties kunnen, zoals bacteriële longontsteking kunnen de zeikte duur verlengen. [b] Groen slijm in tegenstelling tot wit/helder slijm. Rood/bruin slijm komt door beschadigingen in slijmvlies, zoals bij heftige infecties – vaak ook bacterieel. [c] Vaak na een eerdere infectie / beschadiging luchtwegen. [d] Afhankelijke van de oorzaak. Samengesteld uit meerdere bronnen. [e] Afhankelijk van het stadium[16]

2.1.  Grieperig met COVID-19

De symptomen van Tabel 1 zijn niet erg specifiek. Noord-Brabants onderzoek bij gezondheidswerkers met milde klachten liet zien dat de meeste milde grieperige klachten hadden en meestal niet alle symptomen. Vele waren binnen enkele dagen klachtenvrij, andere bleven langer ziek thuis. Slechts twee positief geteste mensen (2,3%) werd opgenomen in het ziekenhuis. [17] De twee patiënten, 22 tot 66 jaar, behoorden waarschijnlijk niet tot de risicogroep die getest wordt, want dat zijn 70+ en/of een van vijf onderliggende ziekten.[18],[19] Specifieke cijfers bij de 69-groep voor al deze aandoeningen zijn niet eenvoudig te vinden, maar een ruwe schatting is dus dat circa 20-25% van de mensen voor testen in aanmerking komt mits ze ziek zijn. Zou je beide getallen vermenigvuldigen[20], dan wordt 0,5% getest. Dan staat 1 positief testresultaat voor 200 besmette personen. Waarschijnlijk moet dit getal nog gecorrigeerd worden, want twee is geen statistisch betrouwbaar aantal en mogelijk is er een, zij het klein,[21]  verschil in ziek worden tussen jong en oud.[22] Een factor 100 of 200 verschilt aanzienlijk van de factor 6 en 10 van de GGD en Medisch Contact die ik eerder citeerde.[23] De factor 6 leidde tot een aanzienlijke aanpassing in het model.[24] Het is evident dat een factor 200 een nog grotere impact zal hebben op het verloop van curve.

De ziektecijfers zijn dus een zware onderschatting van het aantal besmettingen met SARS-CoV-2. Hoeveel precies is lastig te berekenen want de huidige cijfers gooien incidenteel gemeten besmettingen en ernstig zieken op een hoop. Veel mensen met corona worden niet getest en zijn dan ook niet positief getest. Sommige van deze hebben of hadden, zoals de Brabantse studie liet zien, milde symptomen, andere liggen drie weken of langer met een “zware griep” in bed – iets wat niet past bij andere grieperige klachten. Opvallend is dat corona bij patiënten die al een week ernstig ziek zijn, plots kan verergeren. Dan wordt een zwaar ziek persoon met de ambulance naar het ziekenhuis gebracht, waar deze waarschijnlijk dan wel getest wordt.

2.2.  Sterven zonder diagnose

Niet alleen de besmettingen zijn onderschat, ook het aantal sterftegevallen is mogelijk onderschat. Mensen, vooral ouderen en/of alleenstaanden, die ziek thuis liggen en waarvan de toestand verergerd kunnen ook daar overlijden. Huisartsen trekken aan de bel omdat deze sterfgevallen niet in de cijfers worden meegenomen.[25] Het werkelijk aantal slachtoffers van COVID-19 in Nederland kan dus hoger liggen dan het officiële dodental.

2.3.  Statistisch ziek

Het Nederlandse gezondheidssysteem is gebaseerd op diagnose-behandel combinaties (DBC’s). Deze DBC’s zijn het centrale punt in de financiering van de Nederlandse zorg. Genezen patiënten worden niet in het DBC-systeem opgenomen, want die behoeven geen behandeling. In de internationale cijfers komt de beperking van deze zienswijze pijnlijk naar buiten: heeft Nederland een herstelcijfer 3 van de 9762 casussen, afgerond 0,0%.

 

 

3.   Internationale cijfers.

Ieder land heeft zijn eigen manier van registreren van besmette, zieke, ernstig zieke en dode patiënten (zie sectie 2). Omdat landen met weinig ziektegevallen (en inwoners) grote invloed hebben op de cijfers, heb ik landen met minder dan 200 ziektegevallen buiten de cijfers gelaten.

3.1.  Herstelcijfers.

COVID-19 is een langdurige ziekte met moeizaam herstel. Op het Cruiseschip Diamond Princess dat 93 dagen geleden haar eerste infectie meldde is nog altijd 15% van de passagiers niet hersteld, 3% is ligt nog kritiek.

Tabel 2. Percentage herstelde zieken per land. Alleen landen met meer dan 10% genezing.

 

Herstel van zieke mensen is een belangrijke indicatie van het naderen van het einde van de epidemie. Als veel mensen hersteld zijn (> 20%), en weinig kritisch ziek (<2%), mag worden aangenomen dat de epidemie (tijdelijk) over is.[26] Wereldwijd is het herstel 22%. Een aantal Aziatische landen rapporteren meer dan 20% herstel (Tabel 2). Geen enkel Europees land registreert meer dan 20%, dus de epidemie gaat hoogstwaarschijnlijk nog veel meer slachtoffers vragen in Europese landen. Het Cijfer van Nederland wordt niet systematisch bijgehouden (zie sectie 2.3).

3.2.  Ziektecijfers.

Ziektecijfers geven een goede indruk van hoe zwaar een land getroffen is. Opvallend is dat de eerst getroffen landen, China en Zuid-Korea een relatief laag totaal hebben ten opzichte van de meeste Europese landen. Het lage ziektecijfer van China is te verklaren omdat de ziekte zich afspeelde in een relatief klein deel van het land. Zuid-Korea heeft door intensief testen de epidemie onder controle gekregen.[27] Aangezien de ziekte zich in regio’s verspreid is niet verwonderlijk dat sommige kleine landen extreem hoge aantallen hebben; in grote landen middelen die regio’s zich uit (Tabel 3).

Het valt op dat Zwitserland, Spanje en Italië zwaar getroffen zijn met meer dan 1500 zieken per miljoen en dat de aantallen daarin sterk toenemen. In de Verenigde staten en het Verenigd Koninkrijk neemt het aantal patiënten snel toe, ondanks dat deze nu nog laag zijn. Belangrijk is te beseffen dat de ziektecijfers 5 tot 7 dagen achter lopen bij het begin van de epidemie (besmetting). Een laag dagelijkse stijgingspercentage (dag stijging) betekent weinig toename bij onveranderd beleid. Het is niet duidelijk over hoeveel dagen geïnfecteerde mensen andere besmetten. Stel dat dit een dag of 10 is, dan zijn waardes boven de 10% indicatief voor een R0>1 en dus een toename van de epidemie. Landen die weinig testen, zoals Nederland kunnen bij ziektecijfers nog relatief goed voor de dag komen, maar zullen wel relatief hoge sterftecijfers kennen.

Tabel 3. Ziektegevallen per land. Alle landen met meer dan 500 ziektegevallen per miljoen

3.3.  Sterftecijfers.

Sterftecijfers geven nog meer dan de ziektecijfers een goede indruk van hoe zwaar een land getroffen is. In Tabel 4 valt op dat China en Zuid-Korea lage sterftecijfers hebben ten opzichte van de Europese landen. De verklaringen voor deze twee landen zijn hetzelfde als boven (zie sectie 3.2). Het aantal zieke mensen in kritische toestand en de stijging van het aantal doden in een dag zijn weergeven als indicatie van hoe het dodental zich (dreigt) te ontwikkelen. Opvallend is dat Nederland hier erg hoog scoort, na Italië en Spanje. Duitsland is ook hier een positieve uitzondering, relatief weinig doden, een kleine stijging en weinig mensen in een kritische toestand. Ook qua herstel doen de Duitsers het niet slecht voor een Europees land (Tabel 2). Dagelijkse 5% stijging nieuwe ziektegevallen, betekent dat in 20 dagen van bijna 5% ziektegevallen (Tabel 3), dus ook daar lijkt Duitsland het goed te doen.

Tabel 4. Sterftecijfers per land. Alle landen met meer dan 10 doden per miljoen inwoners.

 

 

4.   Werken de interventies in Nederland?

Het aantal positieve testen varieert per dag. Eerder voorspelde ik dat de effecten van de overheidsmaatregelen van 12, 15 en 16, nu zichtbaar zouden moeten zijn.[28] De aannames daarbij zijn dat het ongeveer 11 tot 14 dagen duurt voordat iemand ziek wordt en dat Nederland dit als ziek registreert. Circa 30% van deze zieken is opgenomen in een ziekenhuis.[29]

4.1.  Ziektegevallen in Nederland?

Figuur 1 laat stijgende lijnen zien, maar logaritmische effecten kunnen niet goed op een lineaire schaal worden beoordeeld.

Figuur 1.  Dagelijkse nieuwe gevallen in Nederland. [30]

 

De logaritmische schaal (Figuur 2) geeft een kleine afvlakking: de wekelijkse toename tussen 6 en 13 maart was 6,3; tussen, 13 en 20 maart was 3,7 en tussen 20 en 27 maart 2,9. Het is moeilijk te voorspellen of de curve onder de 1 gaat komen.[31] Het is duidelijk dat maatregelen noodzakelijk zijn. Een factor boven de 1 is, vraagt om een steeds meer uitbreiding van IC-capaciteit.

Figuur 2. Logaritmische schaal van het aantal COVID-19 ziektegevallen [32]

 

4.2.  Sterftegevallen in Nederland

De stijging van het aantal sterfgevallen is nog hoger dan die van ziektegevallen, 10,6 tussen 13 en 20 maart, 5,2 tussen 20 en 27 maart (Figuur 3). Verwacht mag worden dat het sterftegetal het aantal ziektegevallen gaat volgen. De vertraging lijkt een dag of 11 te zijn. Als we dit getal invullen, dan komt hier de factor 3,4 uit voor komende week. Dat geeft het schrikbarende getal van in totaal 1856 doden op 3 april. Laten we bidden dat dit overschatting is.

Figuur 3. Logaritmische schaal van het aantal sterftegevallen[33]

 

5.   Hoe ver zitten we in de epidemie?

De overheid heeft op 12 t/m 16 maart beleid gemaakt, dat we nu na 12 dagen kunnen evalueren. Dat dit niet het volledige gewenste effect heeft, valt dan tegen. Eerder voorspelde ik dat dit na 11 tot 14 dagen te zien zou zijn. Dagelijkse schommelingen kunnen cijfers vertroebelen. We kunnen hopen dat de effecten van de maatregelen over enkele dagen wel duidelijk zijn. Als de curve blijft groeien totdat de maatregelen van 23 maart effect hebben, [34] dan wordt het meer dan spannend.[35] Inmiddels geldt “de afdelingen raken vol.”[36] Op dit moment liggen er 913 patiënten met COVID-19 op de IC’s, en zijn de plannen om komende week 400 en daarna nog eens 500 extra plekken te regelen.[37] De inspanningen van de clinici zijn gigantisch en 900 extra plekken in twee weken lijkt erg veel. De schattingen laten zien dat het aantal IC-patiënten binnen een week kan verdubbelen, en dat zou ook keihard werkende zorgverleners kunnen overrompelen. Goede ideeën zoals splitsen van beademingsapparatuur, kunnen dan het alternatief zijn voor onmogelijke dilemma’s.[38]

5.1.  Hoeveel mensen zijn besmet?

Het RIVM zegt 10 duizend positieve testen.[39] Maar refereert dit aan 60 duizend of 2 miljoen besmettingen (zie sectie 2.1)? Voor een effect van groepsimmuniteit bij R0=2 zou ongeveer 50% van Nederland[40] besmet moeten zijn; dat is 8,5 miljoen mensen. Met een wekelijkse verdubbeling duurt het dan nog 2 tot 8 weken tot het begin de effecten van groepsimmuniteit, bij 2 miljoen of 60 duizenden besmettingen nu, respectievelijk.

Op de intensive care komt vervolgens nog eens 2 tot 4 weken later een piek. Het voorspelde maximum voor IC is dan 4 keer tot 128 keer het huidige aantal. Let wel, hoe meer werkelijke besmettingen er nu zijn, hoe gunstiger het voor ons uitpakt. Maar ook, het laagste aantal is alle zeilen bijzetten en dan wordt het spannend.

De schatting dat nu 1 miljoen zijn besmet, is minder vreemd dan het lijkt. We kennen dit soort verhoudingen tussen ziek en besmet van RNA virussen die de griep en grieperigheid veroorzaken, zoals influenza, rhino- en coronavirussen.[41] In het Universitaire Ziekenhuis van Brussel is 8% van de patiënten met andere klachten positief voor COVID-19.[42] 8% van Nederland is 1,4 miljoen mensen. Twee weken geleden waren in de ziekenhuizen van Tilburg en Breda, 0,9% van het gezondheidspersoneel besmet. [43] Met landelijke vermenigvuldigingsfactor 10 in deze twee weken (zie sectie 4.1) zou dit nu 9% kunnen zijn. Mogelijk liggen getallen in ziekenhuizen wat hoger, maar het is zeker niet ondenkbaar dat inmiddels tussen de 1 en 2 miljoen Nederlanders, dus 6 tot 12%, besmet zijn met SARS-CoV-2.

5.2. Hoeveel mensen zijn ziek?

Figuur 4. Incidentie griepachtige klachten. [44]

 

De piek van griepachtige klachten is laat deze winter (Figuur 4). Meestal begint de piek in december-januari; deze winter pas medio maart. Afgelopen week meldden 115 per 100.000 mensen zich met grieperige klachten bij de huisarts. Van de geteste monsters hadden zeven (11%) SARS-CoV-2 (Figuur 5). Omgerekend is dat 1.400 nieuwe meldingen bij huisartsen voor heel Nederland. Niet iedereen gaat met griepachtige klachten naar de huisarts. Dat is andere jaren ook zo, maar zijn het er nu meer of minder. Meer mensen die naar de dokter gaan vanwege de angst voor corona.[45] Of minder, omdat men het besmettingsrisico door doktersbezoek wil mijden of dat geen huisartsverklaring nodig is voor een ziekmelding. Cijfers vergelijken blijft lastig als onbekend is wat cijfers betekenen.

Figuur 5. Oorzaken griepachtige klachten in Nederland.[46]

 

Het aantal nieuwe opnames lijkt af te vlakken (Figuur 6) al valt op dat veel meldingen later binnenkomen.[47]

Figuur 6. Aantal gemelde ziekenhuisopnames voor COVID-19

 

5.3. Hoeveel mensen zullen doodgaan?

Op 18 maart moment kende Nederland nog geen duidelijke oversterfte als gevolg van de COVID-19 epidemie. Figuur 7 laat zien dat de piek in de laatste week wel hoog was. De sterfte was sterk verhoogd in de leeftijdsgroep 75 jaar en ouder en in de gecombineerde regio Zeeland, Noord-Brabant en Limburg.[48] In het bevolkingsonderzoek is dit nog niet uitzonderlijk, het past bij de jaarlijkse griep. Gezien de ontwikkelingen van de COVID-19 epidemie is het de vraag of dit zo blijft.

Figuur 7. Totaal sterftecijfer Nederland. De dunne lijnen geven verwacht minimum en maximum weer. [49] 

6.   Vooruitkijken.

Mijn eerste stuk liet de modellen zien met verschillende R0-waarden. Op grond van de data van China, veronderstelde ik R0=3,6 scenario en de epidemie lijkt tot 13 maart zelfs iets sneller te zijn gegaan.[50] Dat in tegenstelling tot schattingen van het RIVM dat de R0 tussen de 2 en 3 lag.[51] Wederom kan ik mij niet vinden in het nieuwe optimisme van RIVM-directeur dat de groei van de uitbraak tot stand lijkt zijn gebracht.[52] Het is voor alle deskundigen moeilijk om een goede inschatting te maken, omdat niet alle benodigde cijfers (meteen) beschikbaar zijn.[53] Hardwerkende Zorgprofessionals lopen, begrijpelijk, soms enkele dagen of langer achter met hun administratie van ziekenhuisopnames. Registratie van epidemie cijfers is geen primaire taak voor artsen. In de modellen moeten ontbrekende getallen worden geïmputeerd (ingevuld) op basis van aannames, die soms meer nattevingerwerk zijn, dan wetenschap. Het beste wat we kunnen doen is onze aannames deze zo transparant mogelijk houden en onze afwegingen beargumenteren. Het is evident dat een andere expert tot andere aannames kan komen.

We hebben meer cijfers nodig om te kunnen voorspellen hoe de epidemie gaat verlopen. Gegevens uit diagnostische testen voor virus RNA, antistoffen, longscans of mensen die hun symptomen rapporteren. Die cijfers zouden verzameld en gecombineerd moeten worden door data scientists, tezamen met voorspellingen van de bijbehorende zorgvraag. De gezondheidswinst hiervan heb ik overvloedig beargumenteerd; de overheid en de economie kunnen hun winst halen in effectiever en verstandiger omgaan met de epidemie. De kosten van dergelijke testen, registraties en voorspellingen zijn niet geraamd, maar minimaal vergeleken met de economische kosten van de COVID-19 epidemie. De belangrijkste redenen voor mijn herhaalde oproep van cijfers:

  • Voorbereiden op nieuwe patiëntenstroom
  • Evalueren en aanpassen van effectiviteit beleidsmaatregelen en
  • Monitoren wanneer er groepsimmuniteit ontstaat om op een veilige manier het einde te kunnen bepalen.

7.   Persoonlijke noot.

Ik roep op om de zorg te ondersteunen, de directe en indirecte patiëntenzorg, die samenwerken om levens van mensen te redden. De overheid heeft hierin een belangrijke taak omdat ze veel kan doen. Ze kan het gedrag van mensen beïnvloeden; waarvoor reeds een aantal goede acties zijn ondernomen. Ze kan geld alloceren voor de bestrijding van de epidemie door zorgverleners, door testen, door data verzamelingen, door zorgplanning. Dit zou nu prioriteit moeten hebben boven de belastingmaatregelen die de overheid neemt om de economie op peil te houden.[54] Crisis bestrijden heeft prioriteit boven de het verzachten van de gevolgen van de crisis. Zelfs economisch is dat voordeliger, omdat een minder erge crisis ook minder economische gevolgen heeft.

Hier spreek ik zuiver uit een persoonlijke christelijke levensovertuiging, waarin ik mensen als belangrijker beschouw dan geld. Geld is een nuttig middel om goed te doen, maar als doel blijft de mammon[55] een afgod. Voor mij is het credo: “Hou van God en je medemens.”

[1] Cijfers van 28 maart. Voor Italië van 27 maart. https://www.worldometers.info/coronavirus/

[2] https://hartblik.weebly.com/versimpeld-model-corona-nl.html

[3] https://hartblik.weebly.com/addendum-correctie.html

[4] https://hartblik.weebly.com/rekenen-zonder-getallen.html

[5] ”Diagnostic testing for COVID-19 is critical to tracking the virus, understanding epidemiology, informing case management, and to suppressing transmission.” https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200323-sitrep-63-covid-19.pdf

[6] https://www.ftm.nl/artikelen/roche-corona-lysisbuffer

[7] https://www.ftm.nl/artikelen/ec-overweegt-interventie-bij-roche

[8] https://www.groene.nl/artikel/noordelijke-provincies-laten-landelijk-beleid-los-en-testen-massaal-zorgmedewerkers

[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1161490/pdf/biochemj00453-0182.pdf

[10] Detectiemethode RNA virussen bestaat uit de volgende stappen:

(a) isolatie virus RNA,

(b) RNA omzetten in DNA met reverse transcriptase (RT),

(c) kopiëren DNA met de Polymerase Chain Reaction (PCR)

In de PCR wordt een klein stukje DNA tussen 2 primers herhaaldelijk gedupliceerd

30 cycli levert 2^30 = 1.000.000.000 kopieën op

(d) Het gekopieerde DNA wordt gedetecteerd en eventueel gelezen.

[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2673585

[12] Mond-en-klauwzeer virus (niet gepubliceerd). Later ook voor DNA virussen. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166093499001184?via%3Dihub

[13] https://en.wikipedia.org/wiki/Good_laboratory_practice

[14] GLP gaat over een goede gestructureerde manier werken in het laboratorium. Goede protocollen zijn in laboratoria nog kritischer dan in veel andere domeinen, waardoor de GLP praktijk in laboratoria vaak voorafging aan andere ISO / NEN certificeringen.

[15] https://www.compoundchem.com/2020/01/22/colds/

[16] [i] https://www.cdc.gov/flu/symptoms/coldflu.htm, [ii] https://www.healthline.com/health-news/flu-allergies-coronavirus-different-symptoms#Allergies-have-chronic-symptoms [iii] https://eu.usatoday.com/story/news/health/2020/03/20/coronavirus-allergies-cold-flu-strep-these-differences/2882663001/ [iv] https://www.uab.edu/news/youcanuse/item/11179-sorting-out-symptoms-of-covid-19-influenza-colds-and-allergies [v] https://edition.cnn.com/2020/03/11/health/coronavirus-cold-allergies-flu-difference-symptoms-wellness-trnd/index.html [vi] https://symptoms.webmd.com/cold-flu-map/difference-cold-or-flu [vii] https://www.medicalnewstoday.com/articles/coronavirus-vs-flu#symptoms [viii] https://elemental.medium.com/how-to-tell-if-you-have-the-flu-coronavirus-or-something-else-30c1c82cc50f [ix] https://www.healthline.com/health/cold-flu/how-long-does-a-cold-last#duration-in-adults [x] https://www.dvhn.nl/extra/Is-het-een-griepje-of-is-het-corona-Zo-herken-je-de-symptomen-en-dit-kun-je-doen-om-besmetting-te-voorkomen-update-25394778.html

[17] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.23.20041913v1.full.pdf

[18] Het RIVM verwijst naar griepvaccinatie, maar die is voor 60+ (26% NL) en niet 70+ (14% NL).  Genoemd worden [i] afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen; [ii] chronische hartaandoeningen; [iii] diabetes mellitus; [iv] ernstige nieraandoeningen die leiden tot dialyse of niertransplantatie; [v] verminderde weerstand tegen infecties: [a] door medicatie voor auto-immuunziekten, [b] na orgaantransplantatie, [c] bij hematologische aandoeningen, [d] bij aangeboren of op latere leeftijd ontstane afweerstoornissen waarvoor behandeling nodig is, [e] bij chemotherapie en/of bestraling bij kankerpatiënten; [f] een hivinfectie in overleg met de hiv-behandelaar. https://www.rivm.nl/coronavirus/covid-19/vragen-antwoorden

[19] Bevolkingscijfers Nederland. https://opendata.cbs.nl/statline/#/CBS/nl/dataset/7461BEV/table?fromstatweb

[20] 2,3% * 22,5% = 0,5%. (22,5% is het gemiddelde van 20 en 25%).

[21] 60% van Nederland is 50en meer dan 50% op de IC valt in deze categorie. Jongeren lopen mogelijk wel meer risico doordat ze vaker op plekken komen waar ze besmet worden. https://www.rtlnieuws.nl/nieuws/nederland/artikel/5058551/zorg-ziekenhuis-intensive-care-corona-patienten-bedden-longen

[22] De huidige statistieken laten alleen zien dat ouderen die ziek zijn, vaker sterven. De cijfers geven weinig inzicht in

[23] https://hartblik.weebly.com/rekenen-zonder-getallen.html

[24] https://hartblik.weebly.com/addendum-correctie.html

[25] https://www.telegraaf.nl/nieuws/110523831/huisartsen-verontrust-werkelijke-aantal-coronadoden-ligt-hoger

[26] Belangrijke uitzondering is als antiverspreidingsmaatregelen, zoals een lockdwon, worden opgeheven. Dan zijn vooral nieuwe gevallen indicatief voor de epidemie.

[27] https://hartblik.weebly.com/rekenen-zonder-getallen.html

[28] https://hartblik.weebly.com/rekenen-zonder-getallen.html

[29] https://www.rivm.nl/sites/default/files/2020-03/COVID-19_WebSite_rapport_20200328_mvb.pdf

[30] 13/3 804; 20/3 2994; 27/3 8603 ziekten. https://www.worldometers.info/coronavirus/country/netherlands/ 28-03-2020

[31] Bij een cumulatieve toename van minder dan 1 neemt het aantal nieuwe ziektegevallen af en komt de epidemie (langzaam) tot stilstand.

[32] 13/3 10; 20/3 106; 27/3 546 doden https://www.worldometers.info/coronavirus/country/netherlands/ 28-03-2020

[33] https://www.worldometers.info/coronavirus/country/netherlands/ 28-03-2020

[34] https://www.rijksoverheid.nl/actueel/nieuws/2020/03/24/aanvullende-maatregelen-23-maart

[35] https://www.rtlnieuws.nl/nieuws/nederland/artikel/5068601/intensive-care-diederik-gommers-ruimte-gering-spannend-corona

[36] https://nvic.nl/sites/nvic.nl/files/20200328%20bericht%20van%20de%20voorzitter%208.pdf

[37] https://www.dvhn.nl/binnenland/NICE-Ruim-900-coronapati%C3%ABnten-op-ic-25510371.html

[38] https://nvic.nl/sites/nvic.nl/files/20200323%20Splitsen%20van%20Beademingsmachines%20NVIC%20v%20dd%2024032020%20final%20final.pdf

[39] 9762 op 28 maart https://www.worldometers.info/coronavirus/country/netherlands/

[40] De vuistregel van 1/R0 wordt hier gehanteerd.

[41] Hier worden de Bèta-coronavirussen van de A-lijn bedoeld, die jaarlijks verkoudheid veroorzaken. https://hartblik.weebly.com/faq-coronavirussen.html

[42] https://www.hln.be/nieuws/binnenland/uz-brussel-test-alle-patienten-systematisch-8-procent-van-de-niet-covidpatienten-toch-besmet~a716f10f/

[43] Alleen mensen met symptomen zijn getest; 6,4% van de geteste mensen had SARS-CoV-2. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.23.20041913v1.full.pdf

[44] https://www.rivm.nl/griep-griepprik/feiten-en-cijfers

[45] https://www.dvhn.nl/drenthe/Stijging-griepmeldingen-in-Noorden-deels-veroorzaakt-door-angst-voor-corona.-Grieperige-mensen-vooral-ouderen-bellen-vaker-naar-huisarts-25483991.html

[46] https://www.rivm.nl/griep-griepprik/feiten-en-cijfers

[47] https://www.rivm.nl/sites/default/files/2020-03/COVID-19_WebSite_rapport_20200328_mvb.pdf

[48] https://www.rivm.nl/monitoring-sterftecijfers-nederland

[49] Het verwachte minimum en maximum fluctueren met de seizoenen. In de winter is meestal meer sterfte dan in de zomer. De piek in de zomer 2019 kwam door de hittegolf. https://www.rivm.nl/monitoring-sterftecijfers-nederland

[50] https://hartblik.weebly.com/versimpeld-model-corona-nl.html

[51] https://www.zwollenu.nl/rivm-waarschijnlijk-stabilisatie-corona-in-nederland/

[52] https://www.parool.nl/nederland/is-de-ommekeer-nabij-een-nadere-blik-op-de-lichtpuntjes-van-het-rivm~ba94cd8f/

[53] https://www.zwollenu.nl/wp-content/uploads/2020/03/powerpoint_rivm.pdf

[54] https://www.belastingdienst.nl/wps/wcm/connect/nl/home/content/coronavirus

[55] Mammon = geld